Dopo la caduta di Roma, proprio per queste terre passava il confine fra domini Longobardi e Bizantini. Sembra che il borgo di Acquapendente si sia sviluppato a partire da una stazione di ristoro situata sulla Via Francigena. Ma nei secoli la contrada non vide solo il passaggio di pacifici pellegrini, ma anche tanti scontri fra gli eserciti di Imperatori, Papi e Signori. Nel 1166, un presagio miracoloso (la fioritura di un ciliegio ormai secco) incitò gli abitanti a ribellarsi contro il dominio dell’Impero, all’epoca retto da Federico Barbarossa.

Distrutto il castello e scacciati gli imperiali, gli aquesiani ringraziarono la Madonna con una festa, inaugurando così la tradizionale Festa dei Pugnaloni, che ancora oggi si svolge nella terza domenica di maggio. Da allora, Acquapendente passò di mano più volte e non riuscì a evitare alcuni saccheggi. Forse anche per questo, il paese apprezzava intensamente le occasioni di libertà e autonomia, dal vuoto di potere seguito allo spostamento della sede papale ad Avignone (XIV secolo) fino all’epoca della Rivoluzione Francese e della Repubblica Romana.